在药学领域，KRAS基因由于其体积小、表面光滑，缺乏传统小分子药物能够结合的“深口袋”结构，一度被认为是“不可成药”的靶标。癌中大约95%的肿瘤携带KRAS基因突变，这使得针对这一基因的靶向药物开发变得极为迫切。
在生命科学与药学的交融中，两大顶尖团队——清华大学药学院的张永辉教授与湖北大学生命科学学院的郭瑞庭教授携手并肩作战。他们成功研发出了一款名为TH-Z835的靶向KRAS-G12D长效抑制剂。这款药物通过晶体学研究揭示了其独特的双态靶向结构基础，让我们对药物与蛋白间的互动有了更深的理解。他们的研究成果已在《细胞发现》这一学术期刊上发表。
张永辉教授解释道：“KRAS基因的蛋白结构独特，就像一个闪亮光滑的小球，这增加了抑制其激活状态的难度。我们的策略是仔细观察靶标蛋白的结构，寻找能结合两个关键位点的化合物。在TH-Z835中，我们通过引入碱性基团，与突变体的羧酸形成盐桥，稳定了其与蛋白的结合。”
盐桥的形成是一个精巧的设计。突变体第12位天冬氨酸的羧酸基团带有负电荷，通过与带正电荷的抑制剂基团结合，形成了牢固的盐桥。这种相互作用就像建筑中的榫卯结构，将蛋白与小分子药物紧密地连接在一起。
KRAS基因结构中的蛋白有一个核苷酸结合位点，可以在不同状态下与GDP或GTP结合。当它与GDP结合时，处于不活跃状态；而与GTP结合时，则呈现活跃状态。在这两种状态之间转换时，KRAS的三维结构会发生显著变化。TH-Z835的结合模式正是利用这一特性，通过与突变体结合，使KRAS突变蛋白失活，阻止其向癌细胞发出生长或分裂的指令。
除了TH-Z835外，其他针对癌常见的致癌性KRAS-G12D突变体的抑制剂研发进展一直不尽如人意。尽管有一些靶向方法被出来，包括靶向开关口袋的吲哚基小分子等，但这些分子都不能有效靶向KRAS-G12D。打破KRAS-G12D“不可成药”的魔咒仍是科学家持续的问题。不过随着研究的深入和新方法的开发应用有望带来希望曙光让我们期待更多突破性的成果问世为癌患者带来福音。
